Maraviroc: domande e risposte
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a cura di Simone Marcotullio- Tratto da Delta 37
Aggiornamenti successivi tratti da www.hiv-druginteractions.org in collaborazione con l'università di Liverpool
Maraviroc (MVC) è il primo inibitore di ingresso della sottoclasse degli antagonisti del co-recettore CCR5.
Ricordiamo che l’altro inibitore di ingresso in commercio è Fuzeon® (enfuvirtide), che si assume per via iniettiva, ed appartiene però alla sottoclasse degli inibitori della fusione, in quanto interferisce nella “fusione” tra il virus ed il CD4, ossia ad un passo successivo rispetto a MVC.
Cosa sono i recettori?
Esistono due tipologie di recettori delle chemochine attraverso cui l’HIV può legarsi per penetrare nella cellula CD4: il co-recettore CCR5 ed il co-recettore CXCR4.
Che tipo di farmaco è?
Maraviroc (MVC) è attivo solo per il virus che utilizza il CCR5. Ne consegue che è necessario fare un test specifico per comprendere che tipo di virus si ha e se maraviroc possa o meno essere utilizzato.
Come si assume?
Le compresse che saranno immesse sul mercato sono da 150 mg e da 300 mg, ovali, di colore blu. Entrambe riporteranno da un lato la scritta Pfizer (azienda produttrice del farmaco), dall’altro la scritta sarà per quelle da 150 mg ‘MVC 150’ e per quelle da 300
mg ‘MVC 300’. Lo si può assumere con o senza cibo e sempre in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
Occorre però porre attenzione ai dosaggi di maraviroc perché occorrono differenti dosaggi a seconda dei farmaci in associazione e anche quando in presenza di farmaci assunti per altre patologie.
L’FDA indica questo:
1) … inibitori del CYP3A (con o senza induttori del CYP3A) compreso tutti gli IP - inibitori della proteasi - (ma ad eccezione del tipranavir/rtv), delavirdina, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, altri forti inibitori del CYP3A (es.: nefazadone, telitromicina), va assunto al dosaggio di 150 mg due volte al giorno, ossia 1 + 1 compresse da 150 mg;
2) ... NRTI, tipranavir/rtv, nevirapina, enfuvirtide, ed altri farmaci che non sono forti inibitori del CYP3A, va assunto al dosaggio di 300 mg due volte al dì, ossia 1 + 1 compresse da 300 mg.
3) ... induttori del CYP3A (ma senza forti inibitori del CYP3A), compreso: efavirenz rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, va assunto al dosaggio di 600 mg due volte al dì, ossia 2 + 2 compresse da 300 mg l’una.
Praticamente un paziente cosa deve fare?
È sufficiente fare un test del sangue, chiamato tropismo, per capire che tipo di virus ha una persona, ossia se il virus utilizza il co-recettore CCR5, oppure il CXCR4, oppure entrambi. Come già detto, le uniche persone con HIV/AIDS che possono trarre benefico
da MVC sono quelle che hanno il virus che si lega al CD4 attraverso il co-recettore CCR5 (chiamato, dunque, virus R5 tropico).
Quali sono le stime di utilizzo?
In generale le persone con HIV/AIDS, nelle fasi iniziali della malattia, hanno un virus R5 tropico. Poi, con il passare del tempo, con la successione delle terapie, con il calo dei CD4 e per meccanismi non ancora del tutto spiegati, i pazienti iniziano ad avere
anche virus X4 tropico e ad essere a tropismo misto.
Dunque la situazione è singolare, in quanto al momento MVC è approvato dall’FDA per pazienti pre-tratti che hanno fallito precedenti trattamenti (visto gli studi registrativi MOTIVATE) e con virus R5 tropico.
Per quanto detto, questi pazienti sarebbero anche quelli che percentualmente risultano essere più a tropismo misto e meno candidabili.
Dalle prime stime epidemiologiche, sembra comunque che anche in questa categoria di pazienti, circa il 50% possa usufruirne, perché ancora R5 tropico (a fronte di un 85%
di pazienti naive, ossia che non hanno ancora iniziato una terapia, per i quali, ancora, il farmaco non è approvato).
Perchè questa contraddizione?
Il farmaco appartiene ad una nuova classe, con dei meccanismi di azione ancora non del tutto noti. È quindi normale che, inizialmente, siano i pazienti che hanno opzioni limitate a poterne usufruire. Con il passare del tempo e con altri studi a supporto
che ci insegneranno di più su altri aspetti al momento non chiari(ad esempio le tossicità specifiche), probabilmente il farmaco sarà posizionato (nelle linee terapeutiche) in modo più corretto rispetto al suo meccanismo di azione, vista l’epidemiologia del tropismo.
Ma il test per stabilire il tropismo è attendibile al 100%?
Il test è molto accurato, ma non è infallibile. È infatti accaduto che circa l’8% dei pazienti che prima di entrare negli studi MOTIVATE erano risultati candidabili per l’utilizzo del farmaco (ossia avevano virus R5 tropico), al momento dell’inizio, ripetendo il test (dopo qualche settimana), erano risultati a tropismo misto. Questo,
probabilmente, è accaduto non perché in quelle poche settimane le persone abbiano cambiato il tropismo, ma per errore del test.
È importante però dire che, anche in questo caso, qualora qualcuno assumesse il farmaco e fosse a tropismo misto, gli studi indicano che il farmaco non è nocivo e comunque contribuisce al benessere clinico del paziente (non facendo diminuire i CD4), pur non essendo attivo al 100%. È anche ovvio che, tuttavia, si assumerebbe un regime terapeutico non completamente efficace.
Per quanto tempo è stato studiato il farmaco?
Gli studi registrativi MOTIVATE hanno sperimentato il farmaco per 24 settimane. Essi sono ancora in corso per comprendere meglio i meccanismi e l’efficacia nel lungo termine. Ricordiamo che i percorsi di approvazione accelerata (ed è il caso di MVC) implicano
studi suppletivi e/o la continuazione degli studi in corso affinché le autorità regolatorie possano concedere successivamente un’approvazione tradizionale.
Il farmaco è sicuro?
Gli studi MOTIVATE hanno fino ad ora concluso che MVC è ben tollerato se confrontata al placebo. A 24 settimane essi non hanno mostrato correlazione tra ‘maraviroc + OBT’ (ossia gli altri farmaci accompagnatori di supporto) e tossicità epatica nonché presenza di tumori rispetto al braccio ‘placebo + OBT’. Anche la percentuale di interruzione complessiva della terapia per eventi avversi è identica nei due bracci (3.8%).
E per quel che riguarda le tossicità a lungo termine?
Riferendoci a lipodistrofia è ancora presto per dire qualche cosa.
Ricordiamo che queste tossicità richiedono tempo prima di essere rilevate. Il farmaco, tuttavia, non sembra implicato nei quei processi di tossicità mitocondriale, origine di questa patologia.
Sembra invece che ci sia un aumento dello sviluppo di problematiche cardiovascolari, quando il farmaco è stato confrontato con il placebo. Ecco perché occorre cautela nella sua somministrazione in pazienti che abbiano un aumentato rischio cardiovascolare, sebbene i dati a disposizione siano pochi e la percentuale di eventi coronarici risulta comparabile con i dati della popolazione generale affetta da HIV.
È stato inoltre rilevato un leggero innalzamento del colesterolo, ma è difficile stabilirne l’imputazione diretta a maraviroc, visti i regimi prescritti a più farmaci su pazienti pre-trattati.
È inoltre stato rilevato qualche problema di ipotensione posturale ad alti dosaggi, ossia, nel momento in cui una persona è sdraiata e si alza, ci può essere un momentaneo calo di pressione (quindi un po’ di stordimento). Questo effetto non ha però provocato problemi nei
partecipanti agli studi ed è limitato nelle percentuali.
Ma se un paziente ha viremia irrilevabile, ossia <50 copie?
In queste condizioni non si è in grado di effettuare il test del tropismo.
Molti pazienti in terapia con, ad esempio, enfuvirtide, che vorrebbero semplificare il regime terapeutico e sono fortunatamente undetectable, non possono facilmente passare a MVC, se non rischiando di entrare in una terapia sub-ottimale in cui maraviroc non è efficace (ad esempio, se i pazienti sono X4 tropici o a tropismo misto). Ecco perché la strada di semplificazione da regimi che hanno già portato a successo virologico non è, al momento, percorribile. In questo caso, è opportuno utilizzare altre classi, come gli inibitori dell’integrasi, altrimenti si rischia di fare un salto nel buio.
Fino ad ora cos'è emerso negli studi sui pazienti naive?
Lo studio MERIT (su 721 pazienti), presentato Sidney in luglio 2007, confrontava il maraviroc (300 mg, due volte al dì) in associazione a AZT/3TC, con efavirenz (600 mg una volta al dì) su pazienti naive R5 tropici a 48 settimane. Il 65,3% dei pazienti in
maraviroc ha ottenuto carica virale < 50 cp/mL versus il 69,3% del braccio con efavirenz. L’aumento dei CD4 è stato rispettivamente di +170 cells/mm3 e +144 cells/mm3 e questa differenza è stata giudicata statisticamente significativa. Gli sperimentatori hanno
concluso che il braccio con maraviroc è stato però meglio tollerato di quello con efavirenz, dato il minor numero di interruzioni di terapia per eventi avversi (rispettivamente 4,1% per MCV versus 13,6% per efavirenz). L’aumento dei lipidi, in particolare del colesterolo, è stato maggiore nel braccio con efavirenz (differenza
colesterolo totale +26, in particolare +10 versus -3 a vantaggio del maraviroc). Anche per quanto concerne le infezioni ed altre patologie, il braccio con maraviroc ha dato migliori risultati. Riteniamo quindi prematuro concludere che il braccio con efavirenz abbia
dato risultati virologici superiori rispetto al braccio MVC in quanto la differenza è solo del 4%.
Quali sono le questioni ancora aperte su Maraviroc?
Sebbene il test del tropismo potrebbe costituire una problematica aggiuntiva, tuttavia riteniamo vantaggioso un test che ci consenta di sapere se MVC è efficace o meno. Per quanto riguarda il profilo di resistenze, il farmaco non è di facile approccio in quanto, in
caso di aumento di viremia durante il trattamento, bisogna saper interpretare se questo avviene per resistenza al farmaco (in questo caso solo il test fenotipico potrebbe suggerire l’eventuale aumento del dosaggio) o per cambiamento del tropismo.
Non sono ancora chiare, inoltre, quali regioni della superficie virale dell’HIV
(ENV, V3 o non-V3) sono implicate nei meccanismo di resistenza. L’interpretazione di questo aspetto è ancora difficile.
Quanto costeranno il test del tropismo e Maraviroc?
Non sembra che costeranno poco. Questo aspetto potrebbe essere un problema in Italia, soprattutto se il costo dovrà essere sostenuto dai centri clinici. Inoltre si pensa che il farmaco in sé costerà sì meno di enfuvirtide (il farmaco più costoso per il trattamento
dell’HIV), ma anche più di tipranavir, l’inibitore delle proteasi in commercio attualmente più caro.
Aggiornamento al 20 marzo 2008
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