News tradotta da aidsmap
L'inibitore dell'integrasi di seconda generazione S/GSK1349572, o più semplicemente GSK-572, dimostra una potente attività antivirale - anche contro ceppi dell'HIV resistenti al Raltegravir (Isentress) - e si prepara ad entrare in studi clinici di fase III, secondo due studi presentati la scorsa settimana alla XVIII Conferenza Internazionale sull'AIDS di Vienna.

Studio SPRING-1

Risultati di laboratorio e studi precedenti, hanno mostrato che GSL-572, in via di sviluppo in collaborazione tra la Shionogi in Giappone, ed il consorzio ViiV Healthcare, ha un forte potere inibitore, una buona biodisponibilità orale quando somministrato una volta al dì, senza la necessità di un potenziatore farmacocinetico, e sembra avere un'alta barriera genetica contro le mutazioni di resistenza.

Lo studio SPRING-1, descritto da Garrett Nichols in un late breaker, è uno studio in corso, multicentrico, di fase IIB, che compara il GSK-572 rispetto all'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa Efavirenz (Sustiva), in pazienti non trattati precedentemente.

Lo studio SPRING-1 include 205 pazienti naive, randomizzati in egual numero a ricevere 10, 25, o 50 mg di GSK-572, oppure 600 mg di Efavirenz una volta al dì. A due terzi dei pazienti, viene somministrato inoltre Tenofivr/Emtricitabina (Truvada), mentre il restante gruppo Abcavir/Lamivudina (Kivexa).

La maggior parte dei partecipanti sono uomini, l'80% di razza caucasica, e l'età media di 37 anni. La conta media delle cellule CD4 in partenza di 324 cellule/ml, la carica virale media approssimativamente 30.000 copie/ml, e inoltre circa il 20% aveva una carica virale sopra le 100.000 copie/ml.

I risultati presentati alla Conferenza derivano da una analisi ad interim dopo 16 settimane, già pianificata. GSK-572 ha dimostrato una "rapida e robusta attività antivirale, in ogni braccio di dosaggio; il 96% dei partecipanti nel dosaggio di 10 mg, l'82% nel dosaggio con 25 mg, ed il 90% nel dosaggio con 50 mg, ha raggiunto una carica virale sotto le 50 copie/ml, rispetto al 60% nel braccio con Efavirenz.

Ancora più significativo, i partecipanti a cui è stato somministrato GSK-572, hanno impiegato un tempo minore per raggiungere una carica virale non rilevabile, rispetto ai partecipanti a cui è stato somministrato Efavirenz. Dopo 4 settimane, il 66% dei partecipanti con GSK-572 aveva una carica virale sotto le 50 copie/ml, rispetto al 16% dei partecipanti con Efavirenz. Due partecipanti hanno invece confermato un fallimento virologico dopo 16 settimane.

Il guadagno di cellule CD4 è stato leggermente superiore nel braccio con GSK-572, oscillando tra valori da 153 fino a 176 cellule/ml, rispetto a valori di circa 116 cellule/ml nel braccio con Efavirenz.

Generalmente il GSK-572 è stato ben tollerato. Tra il 4% fino all'8% dei partecipanti a cui è stato somministrato GSK-572, hanno sperimentato almeno un effetto collaterale di grado moderato, rispetto al 18% nel braccio con Efavirenz. Sintomi gastrointestinali, sono stati gli effetti collaterali più comuni tra i partecipanti con GSK-572. Nessuno dei partecipanti a cui è stato somministrato il farmaco sperimentale, ha mostrato eventi avversi seri correlati al farmaco. Rari sono stati i casi di valori anormali di laboratorio di grado severo.

I ricercatori concludono che GSK-572 ha dimostrato una "potente attività antivirale in ogni braccio di dosaggio sperimentato in questo studio." Il dosaggio con 50 mg è stato selezionato per ulteriori test clinici di fase III.

Studio VIKING

In uno studio più piccolo, i ricercatori hanno testato il GSK-572 su pazienti che hanno sviluppato resistenze su altri farmaci antiretrovirali, incluso Raltregravir, l'unico inibitore dell'integrasi attualmente approvato.

Lo studio KIKING è uno studio in corso, aperto, braccio singolo, di fase IIb, disegnato per osservato la sicurezza e l'efficacia del GSK-572 su 27 pazienti pre-trattati, con mutazioni di resistenza preesistenti in particolare al Raltegravir, così come a ciascuna delle altre tre classi di farmaci antiretrovirali.

Ai partecipanti sono stati dapprima somministrati 50 mg di GSK-572 una volta al dì, come "monoterapia funzionale" (significa che il farmaco appare essere l'unico attivo nel loro regime antiretrovirale) per dieci giorni. Il regime antiretrovirale di background è stato successivamente ottimizzato e hanno quindi continuato il trattamento per 24 settimane.

Tutti tranne due dei partecipanti erano uomini, età media di 48 anni. Rispetto ai partecipanti dello studio SPRING-1, in questo gruppo i partecipanti erano ad uno stadio più avanzato della malattia, con una conta media di cellule CD4 di 110 cellule/ml, e circa un quarto meno di 50 cellule/ml. Approssimativamente i due terzi, avevano già ricevuto una diagnosi di AIDS. I pazienti erano in terapia antiretrovirale in media da circa 14 anni.

Sulla base di studio precedenti, i ricercatori hanno diviso i partecipanti in due gruppi, in funzione del tipo di resistenza al Raltegravir. Le persone che avevano sviluppato la mutazione Q148, più cambiamenti secondi, hanno mostrato una ridotta sensibilità al GSK-572, mentre quelli con la singola mutazione Q148, oppure la mutazione N155 o Y143, hanno mostrato poca o nessuna ridotta attività del farmaco.

Complessivamente, il 78% dei partecipanti ha raggiungo una carica virale sotto le 400 copie/ml, dopo 11 giorni, o almeno una riduzione di 0,7 logo nei valori dell'HIV RNA (il decremento medio è stato di 1,45 log). Ma la risposta è stata sostanzialmente differente, sulla base del tipo di mutazione di resistenza preesistente nel soggetto. Solo il 33% dei pazienti con la mutazione Q148 più mutazioni secondarie, ha raggiungo una soppressione virale (un decremento medio di 0,72), rispetto ai partecipanti con la mutazione N155 o Y143 (decremento medio di 1,82 log).

Ancora, il GSK-572 è stato generalmente ben tollerato, senza effetti collaterali seri correlati al farmaco. I partecipanti hanno sviluppato poche nuove mutazioni di resistenza legate all'enzima dell'integrasi, e hanno mostrato solo minimi cambiamenti nella sensibilità al GSK-572 alla fine del periodo di monoterapia funzionale, indicando l'alta barriera genetica alle resistenze.

I ricercatori concludono che "c'è una forte correlazione tra il decremento della carica virale e i cambiamenti di base nella sensibilità al GSK-572. Queste scoperte suggeriscono che testare i pazienti per le mutazioni prima del trattamento, potrebbe mostrare meglio quali individui potrebbero trarre maggior beneficio da questo nuovo farmaco." 

FONTE: aidsmap.com

Traduzione e adattamento a cura di Poloinformativohiv/AIDS